Победитель конкурса
"Молодые ученые"

Полина
Русина

Разработка селективных ингибиторов комплекса CDK2/циклин E для лечения пациентов с серозным раком яичников высокой степени (HGSC).

02.00.00 Химические науки


Москва


Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова
Специалитет, 5 курс, факультет: Химический


Описание проекта

До 78% женщин с серозным раком яичников высокой степени (HGSC) имеют избыточный уровень экспрессии циклина E, коррелирующий с устойчивостью к химиотерапии и худшей выживаемостью. При блокировании функции циклина Е целесообразно ингибирование именно комплекса CDK2/E, запускающего прогрессию клеточного цикла, пролиферацию клеток и рост опухоли. Однако в настоящее время нет ни одного ингибитора CDK2, обладающего селективностью по отношению к CDK2/E по сравнению с другими комплексами CDK2. Более того, все доступные ингибиторы CDK2 нацелены и на другие CDK, что приводит к ограничению их применения ввиду низкой эффективности. Одним из ключевых и наиболее сложных моментов моделирования лекарств является предсказание селективности лиганда к побочным мишеням одного гомологического ряда. Однако ещё более сложной задачей является разработка лиганда, селективного по отношению к определенной конформации белка. Ранее нам удалось открыть наномолярный ингибитор, обладающий 10-кратной селективностью к комплексу CDK2/E по сравнению с CDK2/А. Значимость данного проекта заключается в применении уникального метода возмущения свободной энергии (FEP), использование которого нашей группой уже привело к разработке нескольких селективных молекул, достигших стадии клинических испытаний, для прогнозирования селективности новых ингибиторов комплекса CDK2/E по отношению к другим CDK после экспериментальной проверки активности разработанных ранее ингибиторов.



Сейчас

Глобальным результатом проекта является разработка, синтез, а также измерения биологической активности новых селективных ингибиторов CDK2/E. После измерения активности разработанных ранее ингибиторов планируется оптимизация селективности соединений методами молекулярного моделирования. Ожидается синтез, измерение констант ингибирования оптимизированных соединений на панели циклин-зависимых киназ, а также отбор лучших кандидатов для испытаний на панели раковых клеточных линий.